生命学院魏迪明团队与合作者开发下一代高通量基因从头合成技术

合成生物学是“十五五”发展的重点领域之一，而合成生物学最根本的底层技术是基因和基因组的合成。在这个最底层的技术迭代中，我国长期都在追赶最先进的技术方案，虽然取得了一系列长足的进步，但原始创新比较罕见，几乎没有定义新技术浪潮的中国方案出现。在关键的寡核苷酸到基因和基因组的组装过程中，国内学界和业界都长期依赖经典的DNA聚合酶延伸反应。

2026年8月19日，清华大学生命学院魏迪明MADlab团队、中国农业科学院农业基因研究所/中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪团队、香港理工大学/清华大学刘冬生团队与合肥核信生物科技有限责任公司夏尼诺团队合作，在《自然生物技术》杂志发表题为“基于寡核苷酸分子自组装的高通量DNA片段合成”(High-throughput synthesis of DNA fragments by molecular self-assembly of overlapping oligonucleotides)的研究论文。在这个高通量基因从头合成技术平台MOSAIC中，分子自组装取代了传统的DNA聚合酶延伸反应，革命性地提升了基因从头合成的能力，实现了一系列传统方法极具挑战的DNA合成任务，是DNA合成技术领域从追赶到引领的一个中国样本。

图1:MOSAIC流程图

a.单基因合成基本流程。目标基因首先被分割成多个互相部分重叠的多段寡核苷酸短链，这些短链合成之后自组装，然后整合入质粒骨架，进而转化的质粒在宿主细胞内修复及克隆，最后合成的基因通过桑格测序验证。b. MOSAIC多基因平行合成。c. 通过MOSAIC合成的突变体文库筛选增强型的荧光蛋白。

MOSAIC将DNA可编程自组装与宿主细胞天然修复机制耦合，利用杂交反应的可逆性和自纠错特性，避免了传统酶促方法的不可逆错配。MOSAIC方案在以下几个方面比传统合成方案有明显优势:1)利用自纠错特性与可调节的杂交温度，使得以往不可能从头合成的序列得以轻松合成，如100%GC序列、极强二级结构序列和重复序列；2)同样得益于自纠错带来的自分选机制，一次性平行合成数以千计的基因得以实现，如此高通量的平行合成在传统方案中根本是不可想象的；3)更加重要的是，模块化的自组装使得容量高达千万级的突变文库构建变得高度可控，从而大大提升蛋白筛选和进化的效率和成功率。

论文的结果也显示，MOSAIC在提升DNA合成效率的同时也大大降低了合成成本，更重要的是，它极大地降低了超高通量基因合成和蛋白质进化的技术门槛。以文中的塑料降解酶改造为例:按照传统路径，一个大型团队需要数年时间和数百万预算，才能基于千万级突变体文库完成一轮功能进化筛选；而采用MOSAIC方案，仅需两名研究人员，在不到三个月、花费不到十万元人民币的情况下，便轻松完成了同等量级的任务。随着AI蛋白质设计浪潮的兴起，海量生成的生物学假设亟待实验验证，MOSAIC将赋能AI蛋白质设计、抗体药物开发、mRNA疫苗、个性化肿瘤治疗及细胞基因治疗等领域，打通"算法设计—实验验证"的最后一公里。MADlab及合作研究团队正推进MOSAIC 2.0技术迭代，计划将基因合成通量提升10至100倍，达到十万级基因并行合成能力，同时将合成长度拓展100倍，实现100 KB级别超大基因簇的一次性直接合成。

清华大学生命学院2019级博士生吴智光、2021级博士生孙正阳，中国科学院深圳先进技术研究院姜双英研究员，清华大学生命学院2015级博士生王雅琪为论文的共同第一作者。清华大学生命科学学院/清华大学合成与系统生物学中心/清华大学生命学院生命科学人工智能研究中心/绿色生物制造全国重点实验室魏迪明副教授，中国农业科学院农业基因组研究所/中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪研究员，香港理工大学/清华大学刘冬生教授，合肥核信生物科技有限责任公司夏尼诺博士担任共同通讯作者。深圳华大生命科学研究院沈玥研究员及其团队亦作出重要贡献。清华大学生命学院颉伟教授，俞立教授和陈国强教授在项目过程中给出了诸多宝贵的建议。

非常值得一提的是，本文第一作者吴智光已全职加入合肥核信生物科技公司，领导产业团队努力使革命性的技术完成产业落地，将基因合成的降本增效的福利传递给学界和业界千千万万的用户。

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